Erste Aufmerksamkeit auf der Leinwand erregte McQueen 1956 als Mitglied einer Jugendbande in dem Boxerdrama "Eine Handvoll Dreck"¹⁾ (Somebody Up There Likes Me), zwei Jahre später folgte seine erste Hauptrolle als Teenager im Kampf gegen außerirdischen schleimige Masse in dem Spätvorstellungs-Kultfilm "Blob – Schrecken ohne Namen"¹⁾ (1958, The Blob). Direkt anschließend übernahm er ab 1958 bis 1961 die Hauptrolle des Titelhelden Josh Randall in der TV-Western-Serie "Der Kopfgeldjäger"²⁾ (Wanted: Dead or Alive). Insgesamt drehte er 94 Folgen und die Serie steigerte die Popularität des Schauspielers enorm.
1960 gelang ihm der große Durchbruch mit dem Westernklassiker "Die glorreichen Sieben"¹⁾ (The Magnificent Seven²⁾) von John Sturges, den der Regisseur nach Akira Kurosawas Historienstreifen "Die sieben Samurai"²⁾ inszeniert hatte. Zusammen mit seinen sechs Mitstreitern Yul Brynner³⁾, Charles Bronson³⁾, Robert Vaughn³⁾, Brad Dexter²⁾, James Coburn³⁾ und Horst Buchholz³⁾ verteidigte er als Revolverheld Vin ein kleines mexikanisches Dorf gegen eine Banditenbande. Nach der Komödie "Die Heiratsmaschine" (1961, The Honeymoon Machine) hatte er 1963 seinen nächsten großen Auftritt in dem von John Sturges nach einer wahren Begebenheit mit vielen Hollywoodstars in Szene gesetzten Kriegsdrama "Gesprengte Ketten"¹⁾ (The Great Escape²⁾) als unermüdlicher Fluchtspezialist in einem deutschen Kriegsgefangenenlager im Jahre 1944; für seine glänzende Verkörperung des alliierten Kriegsgefangenen Virgil Hilts erhielt er den Darstellerpreis beim Festival in Moskau. Es folgten 1965 die Titelrolle in Norman Jewisons Poker-Streifen "Cincinnati Kid"¹⁾ (The Cincinnati Kid²⁾), wo er neben Edward G. Robinson und Karl Malden einen coolen Berufsspieler darstellte, und 1966 der Western "Nevada Smith"¹⁾ – Filme, die seinen Status als Charakterdarsteller endgültig festigten und ihn auch international zum Topstar werden ließen. Für seine Leistung in dem opulenten Anti-Kriegsepos "Kanonenboot am Yang-Tse-Kiang"¹⁾ (The Sand Pebbles) erhielt McQueen 1966 eine Oscar-Nominierung als "Bester Schauspieler".

In Norman Jewisons exzellenter Krimikomödie "Thomas Crown ist nicht zu fassen"¹⁾ (1968, The Thomas Crown Affair²⁾) agierte McQueen als junger und erfolgreicher Geschäftsmann, der aus Langeweile eine Bankraub organisiert und sich mit der jungen Versicherungsagentin Vicki Anderson (Faye Dunaway) ein brillantes "Katz und Maus"-Duell liefert. Mit Peter Yates' Actionthriller "Bullitt" avancierte McQueen dann endgültig zum Super-Star und fast alle seine nachfolgenden Filme gerieten zu Kassenschlagern. In dem Action-Reißer "Bullitt" bewies er als Polizist Peter Yates in einer der aufregendsten Verfolgungsjagden der Filmgeschichte sein Draufgängertum, als er einige der gefährlichen Szenen selbst spielte.
  

Steve McQueen starb am 7. November 1980 im Alter von nur 50 Jahren in einem Krankenhaus im mexikanischen Ciudad Juárez an Herzversagen während einer Lungenkrebs-Operation. Nach der Einäscherung wurde die Asche von Steve McQueen im Pazifik verstreut.
Aus seiner ersten Ehe hinterließ der Star zwei Kinder, Tochter Terry McQueen (geb. 05.06.1959), die am 19. März 1998 nach einer Leber-Transplantation an Krebs starb, und Sohn Chad McQueen²⁾ (geb. 1960), der ebenfalls Schauspieler ist.
Der passionierte Motorradfahrer und Liebhaber schneller Autos war drei Mal verheiratet: Am 2. November 1956 hatte er die Schauspielerin und Tänzerin Neal Adams⁴⁾ geehelicht, mit der er über 15 Jahre bis zur Scheidung im April 1972 zusammen war. Am 31. Dezember 1973 gab McQueens seiner zweiten Frau, der Schauspielerin Ali MacGraw³⁾ das Ja-Wort, doch bereits nach fünf Jahren erfolgte 1978 die Scheidung. Seine letzte Lebensgefährtin war das rund 20 Jahre jüngere Fotomodell Barbara Minty⁴⁾,  mit dem er meist zurückgezogen auf einer Ranch in Ketchum (Idaho) lebte. Am 16. Januar 1980 hatte das Paar geheiratet, McQueens Witwe Barbara lebt heute immer noch auf dieser Ranch. Gemeinsam mit Co-Autor Marshall Terrill publizierte sie das 2006 neu aufgelegte Buch "Steve McQueen – The Last Mile", in dem sie erstmals öffentlich über ihre dreieinhalb jährige Beziehung zu dem eher introvertierten Star spricht. Von McQueens ersten Frau Neile McQueen-Toffelm stammt Buch "My Husband, My Friend: A Memoir", welches Mitte der 1980er Jahre herausgegeben wurde.